Калквенс капс. 100мг №60

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Калквенс®

Капсулы твердые, размером №1, состоящие из непрозрачной крышечки синего цвета и непрозрачного корпуса желтого цвета с надписью ″ACA 100mg″, нанесенной черными чернилами.

1 капс. акалабрутиниб 100 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силиконизированная - 66 мг, крахмал прежелатинизированный - 66 мг, карбоксиметилкрахмал натрия, тип А - 6 мг, магния стеарат - 2 мг; твердая желатиновая оболочка капсулы: желатин* - 74.16 мг, краситель железа оксид желтый - 0.46 мг, индиготин - FD&C Blue 2 - 0.21 мг, титана диоксид - 1.17 мг; чернила для нанесения надписи на оболочку капсулы: шеллак глазуревидный - 45% (20% этерифицированный) в этаноле, краситель железа оксид черный, пропиленгликоль, аммиак водный 28%.

* содержит в среднем 14.5% воды.

6 шт. - блистеры алюминиевые (10) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинкиназы

Фармако-терапевтическая группа: Противоопухолевые средства; ингибиторы протеинкиназ; ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ВТК)

Фармакологическое действие

Акалабрутиниб - селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ является сигнальной молекулой пути антиген-распознающего В-клеточного рецептора и рецептора цитокинов. В В-лимфоцитах передача сигналов посредством ТКБ способствует выживанию и пролиферации В-лимфоцитов и необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса.

Фармакокинетика

Фармакокинетика акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862 была изучена в исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. В диапазоне доз от 75 до 250 мг фармакокинетические показатели дозозависимы, а фармакокинетические показатели акалабрутиниба и АСР-5862 практически линейны. По данным популяционного моделирования фармакокинетики, фармакокинетические показатели акалабрутиниба и АСР-5862 у пациентов с различными В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями существенно не различаются. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями (в т. ч. мантийноклеточной лимфомой (МКЛ) и хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)) геометрическое среднее суточной площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени для акалабрутиниба и АСР-5862 составило 1893 нг×ч/мл и 4091 нг×ч/мл, а Cmax акалабрутиниба в плазме - 466 нг/мл и 420 нг/мл, соответственно, при приеме препарата в рекомендуемой дозе 100 мг 2 раза/сут.

Медиана времени до достижения Cmax акалабрутиниба и АСР-5862 в плазме составила 0.75 ч и 1 ч соответственно. Абсолютная биодоступность препарата составила 25%.

Обратимое связывание с белками плазмы человека составило 97.5% для акалабрутиниба и 98.6% для АСР-5862. Среднее соотношение концентраций в крови и плазме invitro составило 0.8 для акалабрутиниба и 0.7 для АСР-5862. Средний объем распределения акалабрутиниба в равновесном состоянии - приблизительно 34 л.

Преимущественно подвергается метаболизму с участием изоферментов цитохрома CYP3A и в меньшей степени - посредством конъюгации с глутатионом и гидролиза амида.

АСР-5862 является основным метаболитом в плазме крови, среднее геометрическое значение площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени которого приблизительно в 2-3 раза выше, чем акалабрутиниба. АСР-5862 приблизительно на 50% менее эффективно ингибирует ТКБ, чем акалабрутиниб.

Является слабым ингибитором изоферментов цитохрома CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2C9, но не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 и UGT2B7. АСР-5862 является слабым ингибитором изоферментов цитохрома CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, но не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5 UGT1А1 и UGT2B7 в условиях invitro. Акалабрутиниб является слабым индуктором мРНК изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4; АСР-5862 является слабым индуктором изоферментов цитохрома CYP3A4.

Акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862 являются субстратами P-гликопротеина и BCRP.

При однократном приеме внутрь 100 мг акалабрутиниба, медиана T1/2 составила 0.9 (от 0.6 до 2.8) ч, для АСР-5862 - 6.9 (от 2.7 до 9.1) ч. Средний установленный клиренс акалабрутиниба и АСР-5862 (CL/F) составил 70 л/ч и 13 л/ч соответственно; по данным популяционного фармакокинетического анализа, у здоровых добровольцев и пациентов отмечались одинаковые фармакокинетические параметры.

При однократном приеме здоровыми добровольцами 100 мг акалабрутиниба, меченного радиоактивным изотопом 14С, 84% принятой дозы выводилось через кишечник, 12% - через почки, и менее 2% выводилось в неизмененном виде через кишечник и через почки.

Показания активных веществ препарата Калквенс®

Хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома у взрослых пациентов; мантийноклеточная лимфома у взрослых пациентов, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Внутрь, по 100 мг 2 раза/сут.

Побочное действие

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия; часто - тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - мерцание/трепетание предсердий.

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, запор, боль в животе, рвота.

Со стороны обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, боль в мышцах и костях.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кровоподтеки, сыпь, кровотечение, гематома.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - снижение абсолютного числа нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, снижение количества тромбоцитов.

Новообразования: очень часто - второе первичное злокачественное образование; часто - второе первичное злокачественное новообразование (кроме немеланомного рака кожи); немеланомный рак кожи.

Общие: очень часто - утомляемость; часто - астения.

Прочие: очень часто - инфекции.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность, детский возраст до 18 лет, пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

Препарат противопоказан для применения при нарушении функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина > 3 х ВГН при любой активности ACT).

Применение при нарушениях функции почек

Препарат противопоказан для применения при нарушении функции почек тяжелой степени (рСКФ менее 29 мл/мин/1.73 м2), при терминальной стадии почечной недостаточности.

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов.

Особые указания

Серьезные геморрагические явления, включая фатальные, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию. Массивные кровотечения (кровотечения 3 степени тяжести и выше, серьезные кровотечения или кровотечения с вовлечением центральной нервной системы), зарегистрированы у 3.6% пациентов, при этом у 0.1% пациентов отмечены фатальные кровотечения. В целом, геморрагические явления, включая кровоподтеки и петехии, отмечались у 46% пациентов с онкогематологическими заболеваниями.

Серьезные инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые), включая явления с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию. Инфекции 3 степени тяжести и выше были зарегистрированы у 18% данных пациентов. Наиболее частой инфекцией 3 степени тяжести и выше была пневмония. Зарегистрированы случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита В, аспергиллезом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность профилактики. Следует тщательно следить за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Согласно результатам лабораторных исследований, цитопения 3 и 4 степени тяжести, развившаяся на фоне терапии, включая нейтропению (21%), анемию (10%) и тромбоцитопению (7%), возникала у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию.

Случаи второго первичного злокачественного новообразования, включая случаи рака помимо рака кожи, были отмечены у 12% пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию. Наиболее частым вторым первичным злокачественным заболеванием был рак кожи, который был выявлен у 7% пациентов. Следует проводить наблюдение за пациентами с целью выявления развития рака кожи.

Мерцание/трепетание предсердий 1 или 2 степени тяжести было отмечено у 3% пациентов, а 3 степени тяжести - у 1% пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию. Следует проводить наблюдение за пациентами для выявления симптомов мерцания/трепетания предсердий (например, сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и, при необходимости, проводить ЭКГ.

Лекарственное взаимодействие

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A (200 мг итраконазола один раз в сутки в течение 5 дней) здоровыми добровольцами (n=17) Cmax акалабрутиниба увеличивалась в 3.7 раз, a AUC - в 5.1 раз. Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, которые не являются мощными ингибиторами CYP3A. Пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP3A (например, кетоконазол, кониваптан, кларитромицин, индинавир, итраконазол, ритонавир, телапревир, позаконазол, вориконазол), должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных нежелательных реакций.

При совместном применении с мощным индуктором изофермента цитохрома CYP3A (600 мг рифампина 1 раз/сут в течение 9 дней) здоровыми добровольцами (n=24) Cmax акалабрутиниба снизилась на 68%, a AUC- на 77%. Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, которые не являются мощными индукторами CYP3A (такими как фенитоин, рифампин, карбамазепин).

Следует избегать совместного применения препаратов зверобоя продырявленного, которые могут непредсказуемо снижать концентрацию акалабрутиниба в плазме. Если применение мощного индуктора CYP3A необходимо, рекомендуется увеличение дозы данного лекарственного средства до 200 мг 2 раза/сут.

Растворимость акалабрутиниба уменьшается с увеличением pH. Сопутствующее применение акалабрутиниба с антацидом (1 г кальция карбоната) уменьшило AUC на 53% у здоровых добровольцев. Совместное применение с ингибитором протонового насоса (40 мг омепразола в течение 5 дней) уменьшило AUC акалабрутиниба на 43%.

При необходимости терапии препаратами, снижающими секрецию соляной кислоты в желудке, следует рассмотреть терапию антацидом (например, кальция карбонатом ) или антагонистом Н2-рецепторов гистамина (например, ранитидином или фамотидином). В случае совместного применения между приемом препаратов должен составлять не менее 2 ч.

При сопутствующем применении субстратов BCRP (например, метотрексата), акалабрутиниб может увеличить их экспозицию.

АСР-5862 может увеличивать экспозицию субстратов МАТЕ1 (например, метформин) при их совместном назначении за счет ингибирования МАТЕ1.