Коселуго капс. 10мг №60

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Коселуго®

Капсулы твердые, размера 4, от белого до почти белого цвета с ободком и надписью ″SEL 10″, нанесенной черными чернилами; содержимое капсулы представляет собой воскообразную массу от белого до почти белого цвета.

1 капс. селуметиниб (в форме гидросульфата) 10 мг

Вспомогательные вещества: альфа-токоферола макрогола сукцинат (витамин E полиэтиленгликоль 1000 сукцинат).

Корпус и крышечка капсулы: каррагинан, калия хлорид, титана диоксид, гипромеллоза, вода очищенная, воск карнаубский. Чернила: шеллак, краситель железа оксид черный (E172), пропиленгликоль, аммония гидроксид 28%.

Ободок: гипромеллоза.

60 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) с влагопоглотителем, помещенным в контейнер - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Капсулы твердые, размера 4, голубого цвета с ободком и надписью ″SEL 25″, нанесенной черными чернилами; содержимое капсулы представляет собой воскообразную массу от белого до почти белого цвета.

1 капс. селуметиниб (в форме гидросульфата) 25 мг

Вспомогательные вещества: альфа-токоферола макрогола сукцинат (витамин E полиэтиленгликоль 1000 сукцинат).

Корпус и крышечка капсулы: каррагинан, калия хлорид, краситель индигокармин (Е132), краситель железа оксид желтый (Е172), титана диоксид, гипромеллоза, вода очищенная, воск карнаубский и/или крахмал кукурузный.

Чернила: шеллак, краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172), индигокармина алюминиевый лак (Е132), воск карнаубский, глицерила моноолеат.

Ободок: гипромеллоза.

60 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) с влагопоглотителем, помещенным в контейнер - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинкиназы

Фармако-терапевтическая группа: Противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназ, ингибиторы митоген-активируемых протеинкиназ (МЕК)

Фармакологическое действие

Селективный ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы 1 и 2 типа (MEK1/2). Селуметиниб блокирует активность MEK и сигнальный путь RAF-MEK-ERK. Таким образом, ингибирование MEK может блокировать пролиферацию и выживание опухолевых клеток, в которых активирован сигнальный путь RAF-MEK-ERK.

Фармакокинетика

После приема внутрь селуметиниб быстро абсорбируется, достигая Tmax через 1-1.5 ч. У здоровых взрослых добровольцев средняя абсолютная пероральная биодоступность селуметиниба составила 62%. У взрослых пациентов Cmax и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне от 25 мг до 100 мг.

Средний кажущийся Vd селуметиниба в равновесном состоянии при приеме в дозе от 20 мг/м2 до 30 мг/м2 у пациентов детского возраста варьировал от 78 л до 171 л, указывая на умеренное распределение селуметиниба в тканях.

В условиях in vitro связывание с белками плазмы человека составляет 98.4%. Селуметиниб в большей степени связывается с альбумином сыворотки крови (96.1%), чем с α1-кислым гликопротеином (<35%).

В условиях in vitro селуметиниб подвергается метаболическим реакциям 1 фазы, включая окисление боковой цепи, N-деметилирование и потерю боковой цепи с образованием амидных и кислотных метаболитов. CYP3A4 является основной изоформой, отвечающей за окислительный метаболизм селуметиниба, изоферменты CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 и CYP3A5 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Исследования in vitro показывают, что селуметиниб подвергается также прямым метаболическим реакциям 2 фазы с образованием глюкуронидных конъюгатов, главным образом при участии ферментов UGT1A1 и UGT1A3. Глюкуронизация является важным путем выведения метаболитов селуметиниба 1 фазы при участии нескольких изоформ UGT.

После приема внутрь 14С-селуметиниба здоровыми добровольцами мужского пола большую часть циркулирующей радиоактивности в плазме крови составляли неизмененный селуметиниб (приблизительно 40% радиоактивности) и другие метаболиты, в т.ч. глюкуронид метаболита имидазоиндазола (M2; 22%), глюкуронид селуметиниба (M4; 7%), N-десметилселуметиниб (M8; 3%) и N-десметилкарбоновая кислота (M11; 4%). N-десметилселуметиниб составляет менее 10% концентрации селуметиниба в плазме человека, при этом он приблизительно в 3-5 раз активнее исходного вещества, обеспечивая примерно от 21% до 35% общей фармакологической активности.

После однократного приема внутрь здоровыми взрослыми добровольцами 75 мг селуметиниба, меченного радиоактивным изотопом, 59% принятой дозы (19% в неизмененном виде) выводится с калом, а 33% принятой дозы (<1% в неизмененном виде) было обнаружено в моче к 9 дню забора образцов.

Показания активных веществ препарата Коселуго®

В качестве монотерапии для лечения симптоматических, неоперабельных плексиформных нейрофибром (ПН) у пациентов детского возраста от 3 лет и старше с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1).

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг/м2 2 раза /сут, приблизительно каждые 12 ч.

Побочное действие

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - отслойка пигментного эпителия сетчатки/центральная серозная ретинопатия, окклюзия вены сетчатки.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, диарея, тошнота, стоматит, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, сухость кожи, акнеформная сыпь, паронихия, изменения состояния волос.

Общие нарушения: очень часто - астенические явления, лихорадка, периферический отек, отек лица.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности КФК в крови, гипоальбуминурия, повышение активности АСТ, АЛТ, снижение концентрации гемоглобина, повышение концентрации креатинина, снижение фракции выброса, повышение АД.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к селуметинибу, нарушение функции печени тяжелой степени, беременность, детский возраст до 3 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности.

Неизвестно, выделяется ли селуметиниб или его метаболиты в грудное молоко. Селуметиниб и его активный метаболит выделяются в молоко лактирующих мышей. Риск для ребенка, получающего грудное вскармливание, нельзя исключить, поэтому в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности во время лечения. Перед началом терапии женщинам репродуктивного возраста рекомендуется выполнить тест на беременность.

Пациентам мужского и женского пола (репродуктивного возраста) следует использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение не менее 1 недели после завершения терапии. Не исключено, что селуметиниб может снижать эффективность пероральных контрацептивных средств, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивные средства, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение при тяжелых нарушениях функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

На основании данных клинических исследований пациентам с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей в возрасте до 3 лет не установлены.

Особые указания

Во время терапии ФВЛЖ следует оценивать приблизительно каждые 3 месяца или чаще, при наличии клинических показаний. Снижение ФВЛЖ можно контролировать посредством приостановки терапии, снижения дозы или прекращения терапии.

В соответствии с клинической практикой рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала терапии и при получении информации от пациента о новых нарушениях зрения. У пациентов с диагностированной отслойкой пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатией без снижения остроты зрения офтальмологическое обследование следует проводить каждые 3 недели до разрешения явлений. В случае диагностирования отслойки пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатии с нарушением остроты зрения, терапию селуметинибом следует приостановить, а при возобновлении терапии дозу следует снизить. Если у пациента диагностирована окклюзия вены сетчатки, терапию селуметинибом следует полностью прекратить.

Лабораторные показатели функции печени следует определять до начала терапии селуметинибом и не реже одного раза в месяц в течение первых 6 месяцев терапии, и затем - по клиническим показаниям. Отклонения лабораторных показателей функции печени следует контролировать посредством приостановки терапии, снижения дозы или прекращения терапии.

Пациентам следует рекомендовать не принимать витамин Е дополнительно, лекарственная форма может содержать витамин Е в виде вспомогательного вещества альфа-токоферола макрогола сукцината. Высокие дозы витамина Е могут увеличить риск кровотечений у пациентов, принимающих антикоагулянты или антитромбоцитарные средства (например, варфарин или ацетилсалициловая кислота). Контроль антикоагулянтной терапии, включая МНО или протромбиновое время, следует проводить более часто для того, чтобы определить необходимость коррекции дозы антикоагулянта или антитромбоцитарного средства.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Селуметиниб может оказывать незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Во время терапии селуметинибом сообщалось об утомляемости, астении и нарушениях зрения, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Лекарственное взаимодействие

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 (200 мг итраконазола 2 раза/сут в течение 4 дней) здоровыми взрослыми добровольцами Cmax селуметиниба повышалась на 19%, а AUC - на 49%.

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента CYP2C19/умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 (200 мг флуконазола 1 раз/сут в течение 4 дней) здоровыми взрослыми добровольцами Cmax селуметиниба увеличивалась на 26% (90% ДИ 10, 43), а AUC - на 53% (90% ДИ 44, 63).

Предполагается, что одновременное применение эритромицина (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4) или флуоксетина (мощный ингибитор изоферментов CYP2C19/CYP2D6) приведет к увеличению AUC селуметиниба приблизительно на 30-40%, а Cmax - примерно на 20%.

Следует избегать совместного применения с лекарственными средствами, которые являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, кетоконазол для приема внутрь) или CYP2C19 (например, тиклопидин). Следует избегать совместного применения с лекарственными средствами, которые являются умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, эритромицин и флуконазол) и CYP2C19 (например, омепразол). В случае, если избежать данной комбинации невозможно, следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных нежелательных явлений и снизить дозу селуметиниба.

При совместном применении с мощным индуктором изофермента CYP3A4 (600 мг рифампицина в сутки в течение 8 дней) Cmax селуметиниба снижалась на 26% (90% ДИ -17, -34), а AUC - на 51% (90% ДИ -47, -54). Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного) или умеренных индукторов изофермента CYP3A4.

In vitro селуметиниб является ингибитором OAT3. Нельзя исключить возможность клинически значимого влияния на фармакокинетику одновременно принимаемых субстратов OAT3 (например, метотрексат и фуросемид). Альфа-токоферола макрогола сукцинат (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) является ингибитором Pgp in vitro, и вероятность клинически значимых лекарственных взаимодействий с субстратами Pgp (например, дигоксин или фексофенадин) нельзя исключить.

Влияние селуметиниба на экспозицию пероральных контрацептивных средств не оценивалось. Поэтому женщинам, применяющим гормональные контрацептивные средства, следует рекомендовать использование дополнительного барьерного метода контрацепции.