Рецевмо капс. 40мг №56

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Рецевмо™

Капсулы серые, непрозрачные, с нанесенными черными чернилами надписями ″Lilly″, ″3977″ и ″40 mg″.

1 капс. селперкатиниб 40 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая.

Состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид и железа оксид черный.

Состав чернил черных: шеллак, этанол (96%), изопропиловый спирт, бутиловый спирт, пропиленгликоль, вода очищенная, аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид, железа оксид черный.

14 шт. - блистеры (1) - обложки картонные (1) - упаковки картонные.

14 шт. - блистеры (1) - обложки картонные (4) - упаковки картонные.

21 шт. - блистеры (2) - обложки картонные (1) - упаковки картонные.

21 шт. - блистеры (2) - обложки картонные (4) - упаковки картонные.

Капсулы голубые, непрозрачные, с нанесенными черными чернилами надписями ″Lilly″, ″2980″ и ″80 mg″.

1 капс. селперкатиниб 80 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая.

Состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид и железа оксид черный, бриллиантовый голубой FCF.

Состав чернил черных: шеллак, этанол (96%), изопропиловый спирт, бутиловый спирт, пропиленгликоль, вода очищенная, аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид, железа оксид черный.

14 шт. - блистеры (1) - обложки картонные (1) - упаковки картонные.

14 шт. - блистеры (1) - обложки картонные (4) - упаковки картонные.

14 шт. - блистеры (2) - обложки картонные (1) - упаковки картонные.

14 шт. - блистеры (2) - обложки картонные (4) - упаковки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинкиназы

Фармако-терапевтическая группа: Противоопухолевые средства; ингибиторы протеинкиназ; другие ингибиторы протеинкиназ

Фармакологическое действие

Ингибитор тирозинкиназы RET-рецептора. Селперкатиниб ингибировал RET-рецептор ″дикого″ типа и множественные мутированные изоформы RET-рецепторов, а также рецепторы фактора роста эндотелия сосудов VEGFR1 и VEGFR3 со значениями IC50 в диапазоне от 0.92 до 67.8 нМ. В других ферментных анализах селперкатиниб также ингибировал рецепторы фактора роста фибробластов FGFR 1, 2 и 3 при более высоких концентрациях, которые все еще были клинически достижимыми. В анализе связывания при концентрации селперкатиниба 1 мкМ наблюдалась выраженная антагонист-связывающая активность (> 50%) в отношении транспортера 5-HT (серотонина) (70.2%) и α2C-адренорецептора(51.7%). Концентрация 1 мкМ примерно в 7 раз превышает плазменную Cmax несвязанной формы селперкатиниба в его эффективной дозе.

Отдельные точечные мутации в гене RET или хромосомные перестройки, включающие внутрирамочные слияния RET с различными партнерами, могут приводить к формированию постоянно активированных химерных белков реаранжировки RET, которые могут действовать как онкогенные драйверы, способствуя пролиферации клеток опухолевых клеточных линий. На опухолевых моделях in vitro и in vivo селперкатиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в клетках, несущих постоянную активацию белка RET в результате генных перестроек и мутаций, включая CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M и RET M918T. Кроме того, селперкатиниб проявлял противоопухолевую активность у мышей с имплантированной интракраниально опухолью, позитивной по наличию слияния гена RET, которая была получена от пациента.

У пациентов, получавших селперкатиниб, сообщалось о случаях удлинения интервала QT. В связи с этим пациентам может потребоваться временная отмена терапии селперкатиниб.

Фармакокинетика

После приема внутрь в дозе 160 мг абсорбция быстрая, среднее время достижения Cmax селперкатиниба в плазме составляет 2 ч. Средняя абсолютная биодоступность селперкатиниба составляет 73.2% (диапазон 60.2-81.5%).

Средний Vd, рассчитанный при помощи популяционного фармакокинетического анализа, составляет 191 л (69%) после перорального приема взрослыми пациентами. Селперкатиниб на 96% связывается с белками плазмы человека in vitro, причем степень связывания не зависит от концентрации препарата. Отношение концентрации препарата в крови и плазме крови составляет 0.7. Селперкатиниб преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A4. После однократного приема внутрь 160 мг селперкатиниба с радиоактивной меткой [14C] здоровыми добровольцами неизмененный селперкатиниб составлял 86% от измеренных в плазме радиоактивных компонентов.

После приема препарата 160 мг селперкатиниба с радиоактивной меткой [14C] клиренс составляет 6 л/ч, а T1/2 2 ч , 69% выводилось через кишечник (14% в неизмененном виде), 24% - почками (11.5% в неизмененном виде).

Показания активных веществ препарата Рецевмо™

Взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше: распространенный или метастатический медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) с выявленной мутацией гена RET - при необходимости системной терапии; распространенный или метастатический рак щитовидной железы с наличием слияния гена RET, рефрактерный к терапии радиоактивным йодом (при использовании терапии радиоактивным йодом) - при необходимости системной терапии.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

До начала терапии следует подтвердить наличие слияния гена RET (рак щитовидной железы) или его мутаций (МРЩЖ).

Дозу устанавливают с учетом массы тела: при массе тела менее 50 кг - 120 мг 2 раза/сут; при массе тела 50 кг или более - 160 мг 2 раза/сут.

Терапию следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности/

В случае одновременного применения с сильным ингибитором изофермента CYP3A текущую дозу селперкатиниба следует уменьшить на 50%. В случае прекращения применения ингибитора изофермента CYP3A дозу селперкатиниба следует увеличить (по истечении 3–5 T1/2 ингибитора) до дозы, применявшейся до начала приема ингибитора.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к селперкатинибу; сопутствующее применение сильных индукторов изофермента CYP3A4 в связи с риском снижения эффективности селперкатиниба.

С осторожностью

Врожденный или приобретенный синдром удлиненного интервала QT, а также другими клиническими состояниями, предрасполагающими к развитию аритмий.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения селперкатинибом и в течение как минимум одной недели после приема последней дозы селперкатиниб. Мужчины, половые партнерши которых обладают детородным потенциалом, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения селперкатинибом и в течение как минимум одной недели после приема последней дозы селперкатиниб.

Согласно доклиническим данным по безопасности лечения селперкатинибом может нарушать фертильность у мужчин и женщин. До начала лечения мужчины и женщины должны проконсультироваться по вопросу сохранения фертильности со специалистами.

Применение при нарушениях функции печени

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени. Для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда – Пью) следует принимать селперкатиниб в дозе 80 мг 2 раза/сут.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с легкой, средней или тяжелой степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Данные по применению у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у пациентов, находящихся на диализе, отсутствуют.

Применение у детей

Режим дозирования для детей от 12 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых.

Безопасность и эффективность селперкатиниб у детей в возрасте до 12 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Применение у пожилых пациентов

Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

В целом между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не отмечалось различий в отношении нежелательных явлений, возникших в ходе лечения, и эффективности селперкатиниба. Данные по применению селперкатиниба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены.

Особые указания

В период лечения необходимо контролировать появление легочных симптомов ИБЛ/пневмонита у пациентов. Прием селперкатиниба следует отменить, а пациентов следует немедленно обследовать на ИБЛ, если у них наблюдаются острые или ухудшающиеся респираторные симптомы, которые могут указывать на ИБЛ (например, одышка, кашель и лихорадка), и лечить в соответствии с медицинскими показаниями. В зависимости от тяжести ИБЛ/пневмонита прием селперкатиниба следует приостановить, уменьшить дозу или полностью отменить.

Значения АЛТ и АСТ следует контролировать до начала терапии селперкатинибом, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, ежемесячно на протяжении следующих 3 месяцев терапии или с иной частотой по клиническим показаниям. В зависимости от степени повышения показателей АЛТ или АСТ может потребоваться коррекция дозы селперкатиниба.

Необходимо контролировать АД до начала лечения селперкатинибом, контролировать его уровень в ходе терапии, а также при необходимости проводить лечение с помощью стандартной гипотензивной терапии. В зависимости от степени повышения АД может потребоваться коррекция дозы селперкатиниба. Прием селперкатиниба следует полностью отменить, если клинически значимая артериальная гипертензия не поддается контролю при помощи гипотензивной терапии.

До начала лечения селперкатинибом и в ходе его проведения следует корректировать гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию. У пациентов, нуждающихся в применении сопутствующих лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, следует чаще проводить мониторинг интервала QT с помощью ЭКГ. Может потребоваться временная отмена терапии селперкатинибом или коррекция его дозы.

Следует избегать сопутствующего применения сильных индукторов изофермента CYP3A4 в связи с риском снижения эффективности селперкатиниба.

При развитии гиперчувствительности следует временно отменить прием селперкатиниба и начать терапию кортикостероидами. В зависимости от степени тяжести реакций гиперчувствительности может потребоваться коррекция дозы селперкатиниба. Лечение кортикостероидами следует продолжать до тех пор, пока пациент не достигнет целевой дозы, после чего дозу кортикостероидов следует постепенно уменьшать. При повторном развитии гиперчувствительности прием селперкатиниба следует полностью отменить.

Сообщалось о случаях развития серьезных геморрагических явлений, в т.ч. с летальным исходом, у пациентов, получавших селперкатиниб.

При развитии тяжелых или угрожающих жизни геморрагических явлений прием селперкатиниба следует полностью отменить.

Факторы риска для синдрома лизиса опухоли (СЛО) включают высокую опухолевую нагрузку, хроническую почечную недостаточность в анамнезе, олигурию, обезвоживание, гипотензию и кислую реакцию мочи. Такие пациенты должны находиться под пристальным наблюдением и получать терапию в соответствии с клиническими показаниями, а также следует рассмотреть соответствующую профилактику, включая гидратацию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам рекомендуется проявлять осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами в случае возникновения утомляемости или головокружения в ходе применения селперкатиниб.

Лекарственное взаимодействие

Метаболизм селперкатиниба осуществляется с помощью изофермента CYP3A4. Следовательно, лекарственные препараты, способные влиять на активность изофермента CYP3A4, могут изменять фармакокинетику селперкатиниба.

В условиях in vitro селперкатиниб является субстратом Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein), однако данные транспортеры, по всей видимости, не ограничивают абсорбцию селперкатиниба при его пероральном приеме, учитывая, что биодоступность селперкатиниба при приема внутрь составляет 73%, а повышение его экспозиции при совместном применении с ингибитором Р-гликопротеина рифампицином является минимальным (увеличение AUC0-24 и Cmax селперкатиниба на 6.5 и 19% соответственно).

При однократном приеме селперкатиниба в дозе 160 мг совместно с итраконазолом, сильным ингибитором изофермента CYP3A, было отмечено увеличение Cmax и AUC селперкатиниба на 30 и 130% соответственно, в сравнении с применением селперкатиниба в режиме монотерапии. При необходимости одновременного применения селперкатиниба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A и/или P-гликопротеина, в т.ч. с кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, ритонавиром, саквинавиром, кларитромицином, позаконазолом и нефазодоном, дозу селперкатиниба следует снизить.

Одновременный прием селперкатиниба с рифампицином, сильным индуктором изофермента CYP3A4, приводил к снижению AUC и Cmax селперкатиниба примерно на 87 и 70% соответственно, в сравнении с применением селперкатиниба в режиме монотерапии, в связи с чем следует избегать одновременного применения сильных индукторов изофермента CYP3A4, в т.ч. карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина, рифампицина и зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

Селперкатиниб увеличивал Cmax и AUC репаглинида (субстрата изофермента CYP2C8) приблизительно на 91 и 188% соответственно. Следовательно, следует избегать одновременного применения селперкатиниба с чувствительными субстратами изофермента CYP2C8 (такими как энзалутамид, паклитаксел, репаглинид, торасемид, сорафениб, росиглитазон, бупренорфин, селексипаг, дасабувир и монтелукаст).

Селперкатиниб увеличивал Cmax и AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) приблизительно на 39 и 54% соответственно. В связи с этим следует избегать одновременного применения селперкатиниба с чувствительными субстратами изофермента CYP3A4 (такими как аванафил, буспирон, дарифенацин, дарунавир, эбастин, ловастатин, мидазолам, саквинавир, симвастатин, варденафил).

Селперкатиниб обладает pH-зависимой растворимостью: при повышении рН растворимость препарата уменьшается. Не было отмечено клинически значимых различий в фармакокинетике селперкатиниба при его совместном применении с многократными суточными дозами ранитидина (блокатора гистаминовых H2-рецепторов), применявшегося спустя 2 ч после приема селперкатиниба.

Одновременное применение селперкатиниба с многократными суточными дозами омепразола (ингибитора протонной помпы) снижало AUC0-∞ и Cmax селперкатиниба при его приеме натощак. Одновременное применение селперкатиниба с многократными суточными дозами омепразола незначительно изменяло AUC0-∞ и Cmax селперкатиниба при приеме селперкатиниба во время еды.

Селперкатиниб ингибирует почечный транспортер, белок множественной резистентности и выведения токсинов 1 (MATE1). В условиях in vivo может происходить взаимодействие селперкатиниба с клинически значимыми субстратами MATE1, такими как креатинин.

Селперкатиниб является ингибитором P-гликопротеина и BCRP в условиях in vitro. В условиях in vivo селперкатиниб увеличивал Cmax и AUC дабигатрана, субстрата P-гликопротеина, на 43% и 38% соответственно. Следует проявлять осторожность при применении чувствительных субстратов P-гликопротеина (таких как фексофенадин, дабигатрана этексилат, колхицин, саксаглиптин) и особенно препаратов с узким терапевтическим индексом (таких как дигоксин).

Селперкатиниб может ингибировать дейодиназу D2 и тем самым уменьшать превращение левотироксина(Т4) в трийодтиронин (Т3). Таким образом, у пациентов может быть недостаточный ответ на заместительную терапию левотироксином, и может потребоваться добавление лиотиронина.